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Pesquisadores brasileiros conseguiram identificar formas diferentes de uma prote\u00edna ligada a c\u00e2ncer de mama, at\u00e9 ent\u00e3o desconhecidas, o que contribui para compreender a variabilidade da resposta ao tratamento, mesmo aos mais avan\u00e7ados.<\/p>\n
O estudo elevou de 13 para 90 o n\u00famero conhecido de varia\u00e7\u00f5es da prote\u00edna HER2 nesses tumores. Al\u00e9m disso, revelou padr\u00f5es distintos de dom\u00ednios proteicos (unidades estruturais com fun\u00e7\u00f5es espec\u00edficas que podem funcionar de forma aut\u00f4noma) e de localiza\u00e7\u00e3o nas c\u00e9lulas, com novas \u00e1reas de liga\u00e7\u00e3o a anticorpos. Essa diversidade pode explicar a resist\u00eancia a terapias, cujo alvo \u00e9 a forma padr\u00e3o da prote\u00edna HER2, ampliando a compreens\u00e3o da doen\u00e7a e abrindo possibilidades para a busca de medicamentos mais direcionados.<\/p>\n
A HER2 \u00e9 uma prote\u00edna localizada na membrana e com papel importante no controle do crescimento das c\u00e9lulas quando em n\u00edveis normais no organismo. No entanto, em certos tipos de c\u00e2ncer, sua produ\u00e7\u00e3o fica permanentemente ativada. Com a superexpress\u00e3o, ela estimula um crescimento descontrolado das c\u00e9lulas cancer\u00edgenas, tornando o tumor mais agressivo e com tend\u00eancia a se espalhar rapidamente. Os casos ligados \u00e0 hiperexpress\u00e3o de HER2 representam cerca de 20% de todos os tipos de c\u00e2ncer de mama no Brasil.<\/p>\n
A pesquisa realizada por um grupo do Hospital S\u00edrio-Liban\u00eas foi\u00a0publicada\u00a0na revista\u00a0Genome Research<\/em>. Teve o apoio da FAPESP por meio de\u00a0bolsa de doutorado<\/a>\u00a0e de projeto\u00a0Jovem Pesquisador<\/a>\u00a0concedido a\u00a0Pedro Galante<\/a>, autor correspondente do artigo e coordenador do Grupo de Bioinform\u00e1tica do hospital.<\/p>\n Ganhou a ilustra\u00e7\u00e3o da capa da revista cient\u00edfica, assinada pela paciente Alice Brassanini Mena Barreto dos Reis, que superou o c\u00e2ncer de mama ap\u00f3s tratamento com um dos coautores, o oncologista cl\u00ednico Carlos Henrique dos Anjos. Remete ao esp\u00edrito de explora\u00e7\u00e3o e descoberta, inspirada em\u00a0Alice no Pa\u00eds das Maravilhas<\/em>, de Lewis Carroll. Reimagina uma cientista como Alice diante de um buraco de fechadura \u2013 que traz um mundo molecular intrincado \u2013 e com uma chave na m\u00e3o, simbolizando a revela\u00e7\u00e3o do conhecimento e as intera\u00e7\u00f5es anticorpo-receptor exploradas no estudo.<\/p>\n \u201cAo chegarmos \u00e0s 90 varia\u00e7\u00f5es, descobrimos que algumas delas n\u00e3o t\u00eam dom\u00ednios proteicos que permitiriam a esperada ancoragem de HER2 na membrana das c\u00e9lulas. Al\u00e9m disso, elas podem perder essa regi\u00e3o de liga\u00e7\u00e3o com o anticorpo. Isso \u00e9 importante porque o anticorpo precisa ser espec\u00edfico para cada prote\u00edna, como uma chave serve em uma fechadura\u201d, explica Galante \u00e0\u00a0Ag\u00eancia Fapesp.<\/p>\n E completa: \u201cAnalisando linhagens celulares, que s\u00e3o popula\u00e7\u00f5es celulares derivadas de tumores humanos, conseguimos validar nossas hip\u00f3teses sobre resposta ao tratamento. As linhagens que expressavam conjuntos alternativos de prote\u00ednas HER2, e que hav\u00edamos predito como n\u00e3o respondedoras, de fato n\u00e3o responderam \u00e0 droga. J\u00e1 as linhagens com a prote\u00edna convencional, que deveriam responder ao tratamento, efetivamente apresentaram resposta. Isso refor\u00e7ou nossa hip\u00f3tese de que varia\u00e7\u00f5es no gene HER2 em regi\u00f5es espec\u00edficas, provocadas por um evento molecular chamado\u00a0splicing<\/em>\u00a0alternativo, se associam diretamente \u00e0 resposta diferencial aos medicamentos: algumas variantes respondem bem, outras mal ou simplesmente n\u00e3o respondem. Esse foi nosso grande achado\u201d.<\/p>\n O\u00a0splicing<\/em>\u00a0alternativo \u00e9 um passo essencial da express\u00e3o g\u00eanica e respons\u00e1vel por aumentar a diversidade de vers\u00f5es de uma mesma mol\u00e9cula (nesse caso, a prote\u00edna). As varia\u00e7\u00f5es surgem de um \u00fanico gene, mas apresentam pequenas diferen\u00e7as em sua estrutura e fun\u00e7\u00e3o. Envolvem modifica\u00e7\u00f5es no RNA (\u00e1cido ribonucleico) ap\u00f3s a sua transcri\u00e7\u00e3o a partir do DNA. Altera\u00e7\u00f5es no padr\u00e3o de\u00a0splicing<\/em>\u00a0est\u00e3o relacionadas ao desenvolvimento de doen\u00e7as gen\u00e9ticas e diversos tipos de tumores malignos.<\/p>\n \u201cDesde que entrei no grupo, h\u00e1 dez anos, tenho estudado com especial aten\u00e7\u00e3o o\u00a0splicing<\/em>\u00a0alternativo. Nesse trabalho, conseguimos colocar foco em um mecanismo n\u00e3o t\u00e3o explorado na pr\u00e1tica cl\u00ednica, mas que tem impacto em diferentes frentes, inclusive na resposta \u00e0s terapias, como vimos no caso de HER2. Abre os olhos para esse mecanismo visando, por exemplo, o desenvolvimento de drogas mais espec\u00edficas e de novas formas de diagn\u00f3stico\u201d, afirma a pesquisadora do S\u00edrio-Liban\u00eas\u00a0Gabriela Der Agopian Guardia<\/a>, primeira autora do artigo.<\/p>\n Caminhos<\/strong><\/p>\n Os cientistas trabalharam com 561 amostras prim\u00e1rias de c\u00e2ncer de mama dispon\u00edveis no\u00a0The Cancer Genome Atlas<\/em>\u00a0(TCGA), um banco p\u00fablico de dados gen\u00f4micos de tumores criado nos Estados Unidos.<\/p>\n Avaliaram ainda linhagens celulares cultivadas em laborat\u00f3rio sens\u00edveis ou resistentes a drogas como trastuzumabe e conjugados anticorpo-f\u00e1rmaco (ADCs, uma classe de medicamento que leva as drogas quimioter\u00e1picas potentes diretamente \u00e0s c\u00e9lulas tumorais).<\/p>\n Nas an\u00e1lises, o grupo usou tecnologias avan\u00e7adas de leitura gen\u00e9tica, possibilitando detectar detalhes invis\u00edveis em avalia\u00e7\u00f5es mais comuns e permitindo chegar, por exemplo, ao maior n\u00famero de vers\u00f5es de HER2 do que se sabia.<\/p>\n Entre os casos de c\u00e2ncer de mama, os tumores podem apresentar diferentes n\u00edveis de express\u00e3o da prote\u00edna HER2. Alguns t\u00eam n\u00edveis elevados e s\u00e3o classificados como HER2-positivos \u2013 indicados para terapias-alvo espec\u00edficas. Outros, com express\u00e3o mais baixa ou ausente, s\u00e3o denominados HER2-low ou HER2-zero, respectivamente, e pertencem ao grupo de tumores HER2-negativos, embora alguns tratamentos mais recentes, como os anticorpos conjugados a drogas, tamb\u00e9m tenham mostrado benef\u00edcio nesses casos.<\/p>\n No caso dos tumores HER2-positivos, o tratamento padr\u00e3o atual combina quimioterapia com anticorpos que bloqueiam os sinais de crescimento da prote\u00edna. Com um custo m\u00e9dio de R$ 40 mil por paciente, essa terapia pode causar efeitos colaterais como n\u00e1useas, diarreia e queda dos gl\u00f3bulos brancos.<\/p>\n O Instituto Nacional de C\u00e2ncer (Inca) aponta que o c\u00e2ncer de mama \u00e9 um dos tipos mais incidentes entre as mulheres no Brasil (excluindo o de pele n\u00e3o melanoma) e a principal causa de morte por tumor na popula\u00e7\u00e3o feminina. Neste ano s\u00e3o estimados 73 mil novos casos, sendo o Sudeste a regi\u00e3o com maior incid\u00eancia, de acordo com a publica\u00e7\u00e3o\u00a0Controle do c\u00e2ncer de mama no Brasil: dados e n\u00fameros 2025<\/em>, lan\u00e7ada para marcar o Outubro Rosa, m\u00eas de conscientiza\u00e7\u00e3o e combate \u00e0 doen\u00e7a.<\/p>\n Entre os pr\u00f3ximos passos do grupo de pesquisa est\u00e3o a amplia\u00e7\u00e3o das an\u00e1lises para outros tipos de c\u00e2ncer, como o de pulm\u00e3o \u2013 onde a prote\u00edna HER2 tamb\u00e9m pode estar envolvida e medicamentos semelhantes j\u00e1 v\u00eam sendo utilizados \u2013, al\u00e9m da valida\u00e7\u00e3o cl\u00ednica das hip\u00f3teses formuladas.<\/p>\n Os cientistas pretendem investigar, por exemplo, se o padr\u00e3o de express\u00e3o das isoformas de HER2 influencia a resposta a tratamentos em pacientes que j\u00e1 receberam terapias anti-HER2, especialmente os anticorpos conjugados a drogas (ADCs).<\/p>\n<\/p><\/div>\n